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長庚:「免疫力差才得癌症」還是「癌症破壞免疫力」?

長庚婦產通訊--第46期 林口總院 婦癌科 林政道醫師
癌症和免疫力是「免疫力差才得癌症」還是「癌症破壞免疫力」?

過去20~30年前,腫瘤免疫早已有人如美國國家衛生研究院外科醫師盧森博(USA NIH iSBT Rosenberg SA),從事研究及臨床應用:而最大差別是觀念上的進展及檢驗科技進展(如檢驗腫瘤細胞表面失去組織相容蛋白複合體,因此80%會躲避宿主的免疫監督或是細胞與細胞或是細胞與基層組織精準正確的組合免疫突觸區:Immunologic Synapse,產生宿主與腫瘤免疫微環境的交互反應)。

免疫力差才得癌症?

免疫系統對於腫瘤細胞有兩種方式反應:
(1) 經由腫瘤專屬抗原反應(TSA:Tumor Specific Antigen)。如目前我們實驗室研發E7、E6 HPV vaccine:人類乳突狀的E7、E6治療性疫苗。
(2) 對抗腫瘤細胞相關抗原(與正常細胞表達量不同或差異性)。如目前已經上市的人類乳突狀外套蛋白VLP(Virus-like Particle)疫苗預防。

然而腫瘤造成原因仍然未明。如何造成腫瘤表達抗原無法由宿主(host immune cells)認知呢?是癌症造成免疫缺損嗎?在正常情形下抗原表達細胞(Antigen-presenting cells)經由蛋白質體(proteasomes)分解腫瘤全蛋白為適當免疫專屬區(immunoepitope)而經由蛋白質複合體 (chaperon)及傳出相關蛋白孔(transpoter associated protein-1, 2),表達給殺手細胞(CD8)的接受器(MHC class Ⅰ),而產生免疫網路信號傳遞反應。

但是,目前依我個人所知臨床前實驗,有免疫專屬區為子宮頸癌的E7或E6為眾所知道的HPV腫瘤專屬抗原;因而可以在臨床前試驗產生100%預防及治療效果;免疫力差真正定義有很多種方式表示,例如高血壓的定義為140/ 90 mmHg (職20年前的所學的觀念);因此免疫力的定義好(針對癌症而言):應用CD4/CD8(T suppressor): >1.0;至於宿主可以成功達成長期癌症緩解,必須處於自體免疫(autoimmunity)情況下,宿主藉由細胞激素微環境 (cytokinesmicroenvironment)來隨時做免疫微調(immunotuning)。

癌症的免疫監控(immunosurveillance of cancer)免疫細胞須要認知癌細胞在那兒才會吞噬它。因此免疫反應是處於動態平衡中,含有兩大群方向免疫細胞:
(1) 攻擊型的毒殺細胞(Aggressive cytotoxic cells)。
(2) 耐受型的協調細胞(tolerance regulator immune cells)。

因此免疫細胞跑到腫瘤組織而產生免疫編輯(immunoediting),產生適當反應(腫瘤的基質是否利於宿主免疫細胞的移動至少有參種情況:包括消除(elimination)癌症或是和平共存(equilibrium)和逃脫追殺(evasion)而產生抗治療性。

因此我們由移植病人使用抗排斥藥情況下,得知抗排斥藥均為免疫抑制劑 (immunosuppression),因此由流行病學統計較一般民眾產生各式各樣癌症增加7~26倍率。因此,宿主免疫監控,若經過治療癌症本身、為癌症已得緩解病人,必須處於自體免疫(Autoimmunity)狀況下(由臨床抽血淋巴球分型),才不會癌症生長或延遲復發。

癌症破壞免疫力?

腫瘤惡化與免疫抑制:
由於腫瘤產生抑制免疫力(immunosuppression):由局部區域(local regional)環境與全身血行微環境。腫瘤微環境(tumor microenvironment)產生發炎物質,如前列腺素E2(prostaglandin E2)或E1,以及變形生長因子-β(Transforming growth factor-β)、白介素10(IL-10),或是產生催命素(Fas Ligand)加速宿主免疫細胞短命, MHC Class II DR消失,因而造成免疫癱瘓(immunoparalysis)。

因此我們如何調節宿主免疫監控為最佳狀況,才是預防與治療的最佳方針:因此預防保護 (chemoprevention)是最重要的步驟。

癌症的免疫治療:
免疫治療分為以細胞為基礎(cell-based)的輸細胞反應(Adoptive T cell therapy)。即取自病人周邊血液經由GM-CSF與IL-4在體外培養至109~1011個細胞具有專屬抗原,而輸血給癌症病人作為治療腫瘤為目的。另一款經由細胞接受器與質體配對關係(receptor-ligand),如去氧核醣核甘酸疫苗、胜肽疫苗抗體、細胞激素(cytokines)、壓力蛋白(stress protein)和死的腫瘤細胞(tumor cell lysate)經由抗原表達細胞來產生免疫反應。

目前單株抗體(即標靶物)如EGFR(表皮生長因子)的依粒沙(iressa)或抗血管增生的抗體 (VEGFR)的Avastin(滅血平),或是多孔的小分子抗體(suten : multiple factor tyrosine kinase inhibitor);這些單株抗體單獨使用並沒有很好的抗癌效果,因此必須和傳統治療配合,才可以延長病人生命期(20%~200%)或是保持良好生活品質(quality of life)。

總而言之,目前癌症治療各式各樣林林總總方式,有一般醫師傳統治療的共識;然而標靶藥物也不是神丹的妙藥,每月病人均須自費10萬左右藥物費用;然而細胞活力激素(cytokine)目前有兩種白血球或淋巴球昇起藥物,不屬於健保給付範圍請自行考量。

整體免疫網路(immune network)完整包括經由抗原表達細胞(antigen presenting cells)認知免疫專屬區、吞噬外來腫瘤、經過蛋白質體處理(proteasomal degradation)及適當表達給對方(cytotoxic CD8 T cell、CD4: MHC Class I、II 、CD40、CD28 or macrophage/monocyte pathway),提供及時適當的輔助刺激或是抑制因子和基層細胞黏著因子,且必須持續給予刺激補充才會產生長期免疫監控反應,進而抑制腫瘤的生長和復發。

根據醫學界的研究,子宮內膜癌之形成與某些特殊基因之突變。有關HNPCC家族患子宮內膜癌的風險為40%。遺傳性腫瘤常攜帶缺陷的DNA錯配修復基因,MSH2、MSH3、MSH6、MLH1、PMS1、PMS2中任何一個發生突變都可致家族遺傳性癌發生。在同一患者,常存在複合癌,尤其以結腸癌和子宮內膜癌同時存在者最常見。這些研究均提示遺傳因素與子宮內膜癌發生有密切關係。

HNPCC之致病基因,全部是負責修補DNA 用的。DNA在複製過程中,偶爾會有配對失誤 (mismatched error )的現象。此時即需加以修補。倘若修補機器損壞,DNA就會產生結構不穩的情形。DNA結構不穩容易引起突變,產生癌症。

根據研究,約有5至10%的子宮內膜癌係來自遺傳,而這些家族性癌患者,罹患子宮內膜癌之平均年齡,比一般婦女提早約10年。有鑑於此,子宮內膜癌基因檢驗確有其必要性。 MLH1與MSH2基因皆為自體顯性遺傳,也就是在所謂家族性子宮內膜癌症候群中,一旦此基因產生突變,其家族子代中所有成員皆有5成之機會帶有此突變基因。

在這些家族中,子宮內膜癌會不斷侵襲這些家族的家屬,像母親、姊妹、女兒、袓母或姨媽等,同時,這些家族罹患大腸癌、胰腺癌、乳腺癌的比例也相對地提高。

至於哪些是高危險群,建議必需接受基因的檢驗呢?

近10年來,ICG-HNPCC修訂標準(AmsterdamCriteria II)如下︰
(1)至少有3名家族成員患有HNPCC相關腫瘤(結直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、腎盂癌或膀胱癌等)。
(2)其中1人是另外2人的一級親屬。
(3)至少連續2代受累。
(4)至少1人在50歲以前確診,腫瘤必須經病理學證實。
(5)必須排除家族性結直腸息肉病。

但目前有關遺傳性子宮內膜癌的發病規律、臨床病理特徵以及基因改變,國內、外尚缺乏系統研究。長庚醫院婦癌科和直腸肛門科唐瑞平教授合作對HNPCC患者進行家系調查和基因篩查,尤其是有子宮內膜不典型增生的年輕婦女,以及早發現子宮內膜癌患者。

此外,部分遺傳性大腸癌個案,是由於遺傳性「甲基化」令抗癌基因「上鎖」,無法抑制癌細胞所致,透過量度細胞的「甲基化」水平,可有效預防遺傳性大腸癌。因此建議50歲以下或懷疑自己有遺傳大腸癌的病患,可考慮接受「甲基化」水平的檢測,又建議「HNPCC」患者每隔一至兩年進行大腸鏡檢查,及早發現及割除瘜肉,以防其演變成癌瘤。

長庚醫院在國科會基金的支援下,積極開展HNPCC家系調查和腫瘤易感性研究。日前,在該本院實驗室有關專家的幫助下,經測序發現了有導致該病的錯配修復基因突變的國內家族。目前我們所從事的篩檢工作包括:每一至兩年進行結腸鏡檢查、陰道超聲波和子宮內膜 檢查及CA-125驗血測試。

目前研究人員正對此進行更廣泛的研究,以鑒定更多的家族,研究其腫瘤規律和診斷標準,發現更多的基因攜帶者並採取預防性藥物治療和檢查,以降低癌的發生率。在條件成熟時,也許可以開展預防性手術治療,以造福遺傳性癌家族病人。。

 
 資料來源: 長庚婦產通訊--第46期  


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